Nacido en 1547 en Alcalá de Henares, su padre era un humilde hidalgo que practicaba la cirugía, quizá de ascendencia judía. Durante su infancia y juventud estudió con los jesuitas, en la Universidad de Salamanca y en Madrid como alumno del humanista López de Hoyos.
En 1569 fue acogido en Italia al servicio del cardenal Acquaviva, luchando dos años más tarde en Lepanto. En esta batalla resultó herido en una mano, y no manco, como tradicionalmente se le atribuye. Capturado por los turcos en 1575, fue liberado en 1580 por los frailes trinitarios.
A su vuelta a España, luchó sin éxito por ver reconocidos sus méritos y no logró pasar a América, al no obtener el permiso necesario. Trabajó como recaudador de impuestos, siendo encarcelado en Sevilla en 1597 por algunos turbios asuntos.
Casado en 1584 en Esquivias, su matrimonio fue desafortunado. Parece que un asunto de faldas le llevó padecer la acción de la justicia en Valladolid. Trasladado a Madrid, entró bajo la protección del conde de Lemos, lo que no impidió que muriera en 1616 inmerso en la pobreza.
A lo largo de su vida escribió numerosas obras y cultivó variados estilos. Comenzó con la novela pastoril, escribiendo la primera parte de "La Galatea" (1585), sin ningún éxito. Su siguiente trabajo no se producirá hasta veinte años más tarde, siendo la primera parte del "Quijote" y dedicándose al teatro, intentando adaptarse a la moda impuesta por el exitoso Lope de Vega. Tampoco en este terreno alcanza el reconocimiento buscado. En 1615 imprime la segunda parte del Quijote, ocho comedias y ocho entremeses, dejando inédita otra obra, "Numancia", que no se publicará hasta el siglo XVIII. Es autor también de importantes obras como las "Novelas ejemplares" (1613), en las que se incluyen excelentes relatos como "Rinconete y Cortadillo", "El licenciado Vidriera" o "La ilustre fregona", por citar algunos, y "Los trabajos de Persiles y Segismunda" (1617). Su obra maestra, "El Quijote", constituye una de las cimas de la literatura universal. Falleció en Madrid en 1616.